Ipsen si rafforza nelle malattie colestatiche rare: il CHMP esprime parere positivo su elafibranor nella Colangite Biliare Primitiva (PBC) e su odevixibat per la Sindrome di Alagille (ALGS)

Il parere positivo ad elafibranor, raccomandato per il trattamento della Colangite Biliare Primitiva (PBC), fa seguito all’approvazione avvenuta a giugno 2024 da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense.
Parere positivo anche per odevixibat, raccomandato per il prurito colestatico nelle persone con sindrome di Alagille.
La decisione finale della Commissione Europea per entrambi i medicinali è prevista per il terzo trimestre del 2024.

PARIGI, 26 luglio 2024 – Ipsen annuncia che il Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) di EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) ha espresso parere positivo su elafibranor per il trattamento della Colangite Biliare Primitiva (PBC), in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti con una risposta inadeguata all’UDCA o come monoterapia nei pazienti che non tollerano l’UDCA.

Anche odevixibat ha ricevuto parere positivo dal CHMP come trattamento del prurito colestatico nella sindrome di Alagille (ALGS) nei pazienti a partire dai 6 mesi di età. La Commissione Europea valuterà ora le raccomandazioni del CHMP e la decisione finale sulle rispettive autorizzazioni all’immissione in commercio, prevista per il terzo trimestre del 2024.

“Siamo lieti di aver ricevuto, nello stesso giorno, il parere positivo dal CHMP per due potenziali nuovi farmaci per il trattamento di malattie colestatiche rare. Un risultato per nulla scontato, che dimostra il nostro impegno nel mettere sempre al primo posto i bisogni clinici insoddisfatti di chi vive con queste patologie. – ha affermato Christelle Huguet, Executive Vice President, Head of R&D Ipsen – In assenza di terapie efficaci, la PBC può progredire fino a determinare l’insufficienza epatica. La decisione di oggi ci avvicina alla possibilità di rendere disponibile elafibranor per i pazienti europei, come nuovo trattamento in grado di migliorare in modo significativo i livelli dei biomarcatori associati alla progressione della malattia, senza peggiorarne i sintomi. Inoltre, grazie all’opinione positiva su odevixibat, continueremo a lavorare per fornire una nuova opzione terapeutica ai bambini con la sindrome di Alagille, la cui salute epatica può peggiorare rapidamente insieme alla qualità di vita”.

Elafibranor e la Colangite Biliare Primitiva (PBC)

Elafibranor è un trattamentoprimo nella sua categoria (first-in class), agonista orale del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR). Ipsen ha acquisito i diritti per elafibranor da Genfit nel 2021. Il parere positivo del CHMP si basa principalmente sui dati dello studio di fase III ELATIVE. L’endpoint composito è stato raggiunto, con esiti che hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nei livelli di fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina totale (TBC), due biomarcatori della progressione della PBC. Per l’endpoint secondario chiave, la variazione dell’intensità del prurito, utilizzando il punteggio PBC Worst Itch NRS, è stata osservata una tendenza al miglioramento del prurito non statisticamente significativa per elafibranor rispetto al placebo. Per valutare il prurito sono state utilizzate altre due misure secondarie di esiti riferiti dal paziente nelle quali sono state osservate riduzioni maggiori con elafibranor rispetto al placebo alla settimana 52 secondo nel dominio del prurito del questionario sulla qualità della vita PBC-40 (differenza media LS -2,3; IC 95%, da -4,0 a -0,7) e secondo il punteggio totale della scala 5-D Itch (differenza media LS, -3,0; IC 95%, da -5,5 a -0,5).¹

“La PBC è una malattia progressiva con un elevato numero di pazienti che non rispondono ai trattamenti attualmente disponibili o che non li tollerano. Questo può comportare una continua progressione della patologia, che potrebbe non essere rilevata fino alla successiva visita del paziente, un intervallo che in alcuni casi può durare fino a 12 mesi. – ha spiegato Marco Carbone, Professore di Gastroenterologia, Università di Milano Bicocca e consulente epatologo presso il Centro Trapianti di Fegato dell’ospedale Niguarda di Milano – È importante non solo esaminare regolarmente i pazienti affetti da PBC per garantire che i livelli di fosfatasi alcalina, o ALP, e bilirubina siano entro i limiti di normalità, ma anche discutere dei sintomi che potrebbero compromettere la qualità della vita, determinando potenzialmente la sospensione dei trattamenti in corso”.

“È utile che le persone con diagnosi di PBC sappiano che la progressione della malattia deve essere monitorata attraverso i livelli di biomarcatori nel sangue, come l’ALP. – ha affermato Sindee Weinbaum, Patient Advocate della European Liver Patients’ Association – Essere consapevoli di questi livelli aiuta la persona con PBC ad avere un maggiore controllo della malattia e a intraprendere un dialogo costruttivo con il proprio medico, al fine di controllare i sintomi e individuare quale sia il trattamento più adatto. Questo è importante per le persone con PBC, che a volte possono sentirsi inascoltate”.

Odevixibat e la sindrome di Alagille (ALGS)

Il parere positivo del CHMP per odevixibat si basa sui dati della sperimentazione clinica di fase III ASSERT, presentati al congresso 2022 dell’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) e recentemente pubblicati su Lancet Gastroenterology & Hepatology.² ASSERT è il primo e unico studio di fase III al mondo ad essere stato completato in pazienti affetti da ALGS. I dati hanno dimostrato l’efficacia di odevixibat nel prurito – una misura del beneficio del trattamento – sulla base del punteggio peggiore del prurito valutato con uno strumento che si basa sugli esiti riportati dall’osservatore. I risultati hanno dimostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi per odevixibat rispetto al placebo in termini di gravità del prurito e di tendenza a grattarsi dal basale al mese 6, miglioramenti che sono stati osservati rapidamente e mantenuti durante il periodo di studio.

“Trattamenti efficaci e ben tollerati in grado di gestire il prurito debilitante causato dalla sindrome di Alagille e di ridurre la concentrazione di acidi biliari nel sangue sono di grande importanza nella gestione e nella cura dei bambini affetti da questa malattia; il fatto che presto potrebbe essere disponibile una nuova opzione terapeutica rappresenta un passo importante. – ha affermato Henkjan Verkade, ( Pediatric Gastroenterology and Hepatology, Department of Pediatrics, University of Groningen, Beatrix Children’s Hospital and University Medical Center Groningen, Netherlands)- Questa condizione porta a molteplici complicazioni, la più significativa delle quali è il prurito intenso avvertito dai bambini e i conseguenti disturbi del sonno, che vengono segnalati dalla grande maggioranza delle persone che vivono e si prendono cura di un bambino con la sindrome di Alagille”.

Nello studio ASSERT è stata dimostrata anche una riduzione statisticamente significativa della concentrazione sierica degli acidi biliari alla fine del trattamento (endpoint secondario chiave), nei pazienti che hanno ricevuto odevixibat rispetto al placebo. Coerentemente con i miglioramenti osservati nel prurito, il trattamento con odevixibat ha determinato miglioramenti significativi nei parametri del sonno, riportati da diversi osservatori. L’incidenza complessiva degli eventi avversi emersi dal trattamento con odevixibat è stata simile a quella del placebo, con un basso tasso di diarrea correlata al farmaco nei pazienti affetti da ALGS. Tutti i pazienti hanno completato lo studio, e 50 su 52 hanno aderito all’estensione in cui tutti hanno ricevuto odevixibat.²

La Colangite Biliare Primitiva (PBC)

La PBC è una malattia epatica colestatica rara, autoimmune, che colpisce circa nove donne per ogni uomo. Un accumulo di bile e tossine (colestasi) e un’infiammazione cronica causa fibrosi (cicatrici) del fegato e la distruzione dei dotti biliari. È una malattia cronica, che può peggiorare nel tempo se non trattata efficacemente, determinando la necessità di un trapianto di fegato e, in alcuni casi, alla morte prematura. La PBC ha un impatto significativo sulla vita quotidiana dei pazienti, a causa dei sintomi debilitanti tra cui, i più comuni sono prurito e affaticamento. Attualmente non sono disponibili trattamenti approvati in grado di gestire efficacemente né la progressione della malattia né i sintomi che compromettono la qualità della vita.

Elafibranor

Elafibranor è un agonista orale, con un’unica somministrazione giornaliera, del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR), che esercita un effetto su PPARα e PPARδ, che si ritiene siano regolatori chiave dell’omeostasi degli acidi biliari, dell’infiammazione e della fibrosi. L’attività farmacologica potenzialmente rilevante per gli effetti terapeutici di elafibranor comprende l’inibizione della sintesi degli acidi biliari attraverso l’attivazione di PPARα e PPARδ. L’indicazione proposta è per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC) in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti che hanno una risposta inadeguata all’UDCA, o come monoterapia nei pazienti che non tollerano l’UDCA. Nel 2019 elafibranor ha ottenuto la designazione di Breakthrough Therapy (“terapia fortemente innovativa”) dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense negli adulti affetti da PBC che hanno una risposta inadeguata all’acido ursodesossicolico (UDCA). L’UCDA è l’attuale terapia di prima linea per la PBC. Elafibranor non ha ricevuto a oggi approvazione da parte delle Autorità Regolatorie al di fuori degli Stati Uniti. Elafibranor è attualmente sottoposto a revisione regolatoria in attesa di una decisione finale da parte della Commissione Europea. È inoltre in fase di revisione regolatoria con altre Autorità, tra cui la UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Elafibranor è stato scoperto e sviluppato da Genfit, dalla quale nel 2021 Ipsen ha acquisito in licenza i diritti esclusivi a livello mondiale (a eccezione di Cina, Hong Kong, Taiwan e Macao).

Lo studio clinico ELATIVE

ELATIVE¹ è uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con un’estensione a lungo termine in aperto (NCT04526665). ELATIVE ha valutato l’efficacia e la sicurezza di elafibranor 80 mg somministrato una volta al giorno rispetto al placebo per il trattamento di pazienti affetti da PBC con una risposta inadeguata o intolleranza all’acido ursodesossicolico (UDCA), l’attuale standard terapeutico di prima linea per la PBC. Lo studio ha arruolato 161 pazienti randomizzati in proporzione 2:1 per ricevere elafibranor 80 mg una volta al giorno oppure placebo. I pazienti con una risposta inadeguata all’UDCA avrebbero continuato a ricevere UDCA in associazione con elafibranor o placebo, mentre i pazienti incapaci di tollerare l’UDCA avrebbero ricevuto solo elafibranor o placebo. I pazienti hanno proseguito il trattamento loro assegnato dopo la settimana 52, finché tutti i pazienti non hanno completato il loro ciclo di trattamento o per un massimo di 104 settimane. Anche durante questo periodo sono stati raccolti dati e sono state condotte ulteriori analisi, in particolare relativamente alla settimana 78.

Nel corso dello studio, i risultati mostrano miglioramenti statisticamente significativi nell’endpoint composito primario della risposta biochimica, definito come fosfatasi alcalina (ALP) <1,67 x limite superiore della norma (ULN), una diminuzione dell’ALP ≥15% e bilirubina totale (TB) ≤ULN alla settimana 52, con un beneficio terapeutico significativo che dimostra una differenza nel raggiungimento della risposta del 47% (P<0,001) rispetto al placebo, tra i pazienti trattati con elafibranor 80 mg (51%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (4%). L’ALP e la bilirubina sono importanti predittori della progressione della PBC. Le riduzioni dei livelli di entrambi possono indicare una riduzione del danno colestatico e un miglioramento della funzionalità epatica.

Solo i pazienti trattati con elafibranor hanno ottenuto la normalizzazione dell’ALP (limite superiore di normalità 104 U/L nelle donne e 129 U/L negli uomini) alla settimana 52 (15% vs 0% placebo, P=0,002), un endpoint secondario chiave dello studio. Il significativo effetto biochimico di elafibranor misurato mediante riduzione dell’ALP è stato ulteriormente supportato da dati che dimostrano che le riduzioni rispetto al basale dei livelli di ALP sono state rapide, sono già osservate alla settimana 4 nel braccio elafibranor, e sono state mantenute fino alla settimana 52, con una diminuzione dell’ALP del 41 % per elafibranor rispetto al placebo.

Elafibranor è stato ben tollerato durante lo studio. Percentuali simili di pazienti nel braccio di trattamento e nel braccio placebo hanno manifestato eventi avversi, eventi avversi correlati al trattamento, eventi avversi gravi o molto gravi o eventi avversi che hanno determinato l’interruzione. Gli eventi avversi verificatisi in >10% dei pazienti e più frequentemente nel gruppo elafibranor rispetto al placebo includevano dolore addominale, diarrea, nausea e vomito.

La Sindrome di Alagille (ALGS)

La Sindrome di Alagille (ALGS) è una malattia genetica ereditaria rara e multi-sistemica, che può quindi interessare diversi organi, tra cui fegato, cuore, scheletro, occhi e reni. Il danno epatico può derivare dalla presenza di dotti biliari in numero inferiore alla norma, ristretti o malformati, il che determina un accumulo di acido biliare tossico, noto come colestasi, che a sua volta può causare fibrosi e malattia epatica progressiva. Circa il 95% dei pazienti con questa malattia presenta colestasi cronica, di solito entro i primi tre mesi di vita, e fino all’88% presenta anche prurito grave e intrattabile. L’incidenza globale stimata dell’ALGS è di 3 nati vivi su 100.000.

Odevixibat

Odevixibat è un inibitore non sistemico del trasporto degli acidi biliari ileali (IBAT, ileal bile acid transport) con somministrazione una volta al giorno, studiato nella UE per il trattamento del prurito colestatico nella sindrome di Alagille (ALGS) in pazienti a partire dai 6 mesi di età. Odevixibat è stato approvato nel giugno 2021 con il brand Bylvay^® nella UE come prima opzione terapeutica per tutti i tipi di colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC, progressive familial intrahepatic cholestasis) in pazienti a partire dai 6 mesi di età, e negli Stati Uniti come prima opzione terapeutica farmacologica per pazienti a partire dai 3 mesi di età che soffrono di prurito colestatico dovuto a PFIC. Il farmaco è stato riconosciuto come farmaco orfano per il trattamento della PFIC nella UE e negli Stati Uniti. Nel giugno 2023 è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento del prurito colestatico in pazienti a partire dai 12 mesi di età affetti da ALGS ed è stato riconosciuto come farmaco orfano per l’ALGS. Nell’ottobre 2023, mentre il CHMP dell’EMA ha raccomandato l’approvazione del farmaco nel trattamento dell’ALGS, il Comitato per i medicinali orfani (COMP, Committee for Orphan Medicinal Products) dell’EMA ha raccomandato di non mantenere l’esclusività di farmaco orfano nella UE per il trattamento dell’ALGS. Al fine di continuare a garantire l’accesso sostenibile e la disponibilità del farmaco nell’indicazione approvata per il trattamento della PFIC, dove è riconosciuto lo status di farmaco orfano, è stata ripresentata all’EMA una nuova domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per odevixibat con il brand Kayfanda^® nel trattamento dell’ALGS, privo di designazione di farmaco orfano, ed è attualmente attesa una decisione finale da parte della Commissione Europea.

Lo studio clinico ASSERT

Condotto su 52 pazienti in 32 centri in tutto il Nord America e in Europa, Medio Oriente e Asia Pacifico, ASSERT² è uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di odevixibat 120 µg/kg/giorno per 24 settimane nell’alleviare il prurito in pazienti affetti da ALGS.

Lo studio ha arruolato pazienti di età compresa tra 0 e 17 anni con una diagnosi geneticamente confermata di ALGS. Nell’analisi primaria, lo studio ha raggiunto l’endpoint primario, mostrando unmiglioramento con elevata significatività statistica del prurito per i pazienti trattati con odevixibat, misurato mediante il punteggio PRUCISION Observer-Reported Outcome della tendenza a grattarsi (scala da 0 a 4 punti), dal basale al mese 6 (settimane da 21 a 24), rispetto al braccio placebo (p=0,002). Oltre il 90% dei pazienti ha risposto (variazione ≥1 punto in qualsiasi momento durante le 24 settimane).

Lo studio ha inoltre soddisfatto l’endpoint secondario chiave, mostrando una riduzione fortemente statisticamente significativa della concentrazione sierica degli acidi biliari dal basale alla media delle settimane 20 e 24 (rispetto al braccio placebo p=0,001). Miglioramenti statisticamente significativi rispetto ai pazienti trattati con placebo sono stati osservati già dalle settimane 1-4 in molteplici parametri del sonno , con un miglioramento continuo fino alla settimana 24.

Nello studio non vi sono state interruzioni del trattamento da parte dei pazienti, il 96% dei quali è passato allo studio di estensione in aperto. Odevixibat ha avuto un’incidenza complessiva di eventi avversi simile al placebo e una bassa incidenza di diarrea correlata al farmaco (11,4% vs. 5,9% placebo).

Le raccomandazioni dettagliate per l’uso di odevixibat in ALGS sono descritte attualmente nella scheda tecnica USA – U.S. Prescribing Information (USPI).

Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto EU per odevixibat in ALGS sarà disponibile in seguito ad Decisione della Commissione Europea.

Informazioni su Ipsen

Ipsen è un’azienda biofarmaceutica, focalizzata sullo sviluppo di soluzioni innovative in oncologia, malattie rare e neuroscienze. Con un fatturato di oltre 3 miliardi di euro nel 2023, Ipsen è presente in circa 100 Paesi. Accanto alla strategia di innovazione esterna, la Ricerca e Sviluppo dell’azienda è basata sull’utilizzo di piattaforme tecnologiche innovative differenziate presenti all’interno dei maggiori centri biotecnologici e di life sciences: Paris-Saclay, Francia; Oxford, U.K.; Cambridge, U.S.; Shangai, Cina. Il Gruppo impiega circa 5.400 dipendenti a livello globale ed è quotata in borsa a Parigi (Euronext: IPN) e negli Stati Uniti attraverso uno Sponsored Level I American Depositary Receipt program (ADR: IPSEY).

Per ulteriori informazioni, www.ipsen.com.

Riferimenti bibliografici

Kowdley. K.V, et al. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. NEJM. 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2306185
Ovchinsky N., et al. Efficacy and safety of odevixibat in patients with Alagille syndrome (ASSRT); a phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol / Hepatol. 2024 doi.org/10.1016/S2468-1253(24)00074-8