ESMO 2024: i risultati finali dello studio di Fase III CABINET rafforzano i benefici in termini di efficacia di cabozantinib nei tumori neuroendocrini avanzati

• I dati mostrano una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del rischio di progressione di malattia o di morte con cabozantinib rispetto a placebo nei tumori neuroendocrini pancreatici ed extrapancreatici (NETs)[i]^,[ii] avanzati
• I dati sono stati presentati a ESMO 2024 e pubblicati su New England Journal of Medicine
• Ipsen ha presentato una richiesta di estensione di indicazione autorizzata all’immissione in commercio all’Agenzia Europea dei Medicinali
• Ci sono limitate opzioni terapeutiche approvate per i NET avanzati che dipendono dalla sede primaria della malattia, e nessuna terapia approvata per i NET polmonari in progressione dopo una precedente terapia sistemica[iii]^,[iv]

MILANO, 19 settembre 2024 – Ipsen (Euronext: IPN; ADR: IPSEY) ha annunciato i dati finali dello studio di Fase III CABINET che ha valutato cabozantinib rispetto a placebo nei pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas (pNETs) avanzati o con tumori neuroendocrini extrapancreatici (epNETs) avanzati in progressione dopo una precedente terapia sistemica. I dati mostrano una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione di malattia o di morte con cabozantinib rispetto a placebo del 77% (rapporto di rischio (HR) 0,23) e del 62% (HR 0,38) nei pazienti con pNET e epNET avanzati, rispettivamente.^1,2 I dati sono stati presentati al Congresso 2024 della European Society for Medical Oncology (ESMO 2024) e pubblicati su New England Journal of Medicine (NEJM).

“I pazienti con tumori neuroendocrini affrontano molte difficoltà, dalla certezza di una diagnosi in tempi brevi alla disponibilità di opzioni terapeutiche ottimali che soddisfino le necessità di un numero sempre maggiore di persone con questo tumore”, afferma Teodora Kolarova, Executive Director, International Neuroendocrine Cancer Alliance. “Questi ultimi dati confermano la possibilità di continui progressi scientifici nei tumori neuroendocrini, offrendo il potenziale per nuove terapie in grado di influenzare significativamente la vita quotidiana di questi pazienti che si trovano ad affrontare una diagnosi complessa che cambia la vita”.

I risultati finali dimostrano benefici di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a favore di cabozantinib rispetto a placebo analizzati tramite revisione centrale indipendente in cieco (BICR).^1,2 Nella coorte pNET, al follow-up mediano di 13,8 mesi, la PFS mediana è risultata di 13,8 mesi con cabozantinib rispetto a  4,4 mesi con placebo (HR 0,23 [intervallo di confidenza (CI) 95%) 0,12-0,42] p<0,001).^1,2 Nella coorte epNET, al follow-up mediano di 10,2 mesi, la PFS mediana è risultata di 8,4 mesi con cabozantinib rispetto a 3,9 mesi con placebo (HR 0,38 [CI 95% 0,25-0,59] p<0,001).^1,2 Il profilo di sicurezza di cabozantinib osservato in entrambe le coorti è coerente con quanto già noto; non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.^1,2

“Questi dati rafforzano il potenziale di cabozantinib di offrire benefici significativi in termini di efficacia in uno stadio avanzato della malattia”, dichiara Christelle Huguet, EVP e Head of Research and Development di Ipsen. “Con la nostra richiesta a EMA, puntiamo a trasformare il paradigma terapeutico per i pazienti affetti da tumori neuroendocrini, sfruttando la nostra vasta esperienza in questo settore per offrire una nuova terapia efficace laddove le opzioni sono notevolmente limitate”.

Si stima che il numero delle nuove diagnosi di NET sia in aumento a causa della maggiore conoscenza e dei migliori metodi di diagnosi, con circa 35 pazienti ogni 100.000 che attualmente sono colpiti dai NET a livello globale.[1]^,[2] Tuttavia, nonostante la miglior comprensione della malattia, la natura non specifica dei sintomi dei NET spesso porta i pazienti a essere visitati da molteplici specialisti e a effettuare vari tipi di esami prima di raggiungere una diagnosi accurata.⁵ Di conseguenza, circa un terzo delle persone impiega almeno cinque anni a ricevere la diagnosi di NET, il che contribuisce ai risultati sfavorevoli per i pazienti.⁵ La maggior parte dei NET è di natura indolente e si può sviluppare in qualsiasi parte del corpo,[3] richiedendo numerose linee di terapia man mano che la malattia progredisce.^3,4 Le opzioni terapeutiche al momento della progressione di malattia sono spesso limitate e dipendono dalla sede primaria del tumore, causando difficoltà nell’identificazione del percorso terapeutico ottimale specifico per la condizione del paziente.^3,4,[4]

I tumori neuroendocrini

I NET sono relativamente rari e si sviluppano dalle cellule del sistema neuroendocrino; pertanto, possono insorgere in diverse sedi del corpo.^5,7 I siti più comuni dei NET includono il tratto gastrointestinale (GI), i polmoni e il pancreas.^7,13 La maggior parte dei NET impiega anni per svilupparsi e crescono lentamente, tuttavia alcuni NET possono crescere rapidamente.⁷ Il tasso di sopravvivenza a cinque anni dipende dal sito primario della malattia. Per i NET gastrointestinali e polmonari avanzati, in cui il cancro si è diffuso in parti distanti del corpo, i tassi di sopravvivenza a cinque anni sono rispettivamente del 68% e del 55%, rispettivamente.^14,15 Per le persone con diagnosi di pNET avanzato, tuttavia, la prognosi è sfavorevole, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 23%.¹⁶

Cabozantinib

Cabozantinib è una piccola molecola che inibisce recettori multipli della tirosin-chinasi come VEGFR, MET, RET e la famiglia dei TAM (TYRO3, MER, AXL)⁹. Questi recettori di tirosin-chinasi sono coinvolti in processi cellulari normali e patologici, come l’oncogenesi, la metastasi, l’angiogenesi tumorale (la crescita di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere), la resistenza ai farmaci, la modulazione delle attività immunitarie e il mantenimento del microambiente tumorale ^9,10,11,12.

Exelixis ha concesso a Ipsen i diritti di esclusiva per la commercializzazione e l’ulteriore sviluppo clinico di cabozantinib al di fuori degli Stati Uniti e del Giappone. Exelixis ha concesso i diritti di esclusiva a Takeda Pharmaceutical Company Limited (Takeda) per la commercializzazione e l’ulteriore sviluppo clinico di cabozantinib per tutte le indicazioni future in Giappone. Exelixis detiene i diritti di esclusiva per sviluppare e commercializzare cabozantinib negli Stati Uniti.

In più di 65 Paesi al di fuori di Stati Uniti e Giappone, compresa l’Unione Europea (E.U.), cabozantinib è attualmente indicato come¹⁰:

• monoterapia nel carcinoma a cellule renali avanzato (aRCC):

o come trattamento di prima linea di pazienti adulti a rischio intermedio o sfavorevole

o in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF)

• in combinazione con nivolumab per il trattamento di prima linea del aRCC in pazienti adulti

• monoterapia per il trattamento dei pazienti adulti affetti da carcinoma differenziato della tiroide (DTC) localmente avanzato o metastatico, refrattario o non eleggibile allo iodio radioattivo (RAI) che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia sistemica.

• monoterapia per il trattamento del carcinoma epatocellulare negli adulti trattati in precedenza con sorafenib.

Lo studio CABINET (Alliance A021602)

CABINET (studio di Fase III randomizzato, in doppio cieco di cabozantinib verso placebo in pazienti con tumori neuroendocrini avanzati in progressione dopo una precedente terapia) è sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCI), parte del National Institutes of Health, ed è guidato e condotto dall’Alliance for Clinical Trials in Oncology, finanziata dall’NCI, con la partecipazione del National Clinical Trials Network, finanziato dall’NCI, come parte della collaborazione di Exelixis attraverso un accordo di ricerca e sviluppo cooperativo con il Cancer Therapy Evaluation Program dell’NCI.

Lo studio registrativo multicentrico di fase III CABINET ha arruolato 298 pazienti negli Stati Uniti al momento dell’analisi finale. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere cabozantinib o placebo in due coorti separate (pNET, n=95; epNET, n=203). La coorte epNET includeva pazienti con le seguenti sedi tumorali primarie: tratto gastrointestinale, polmone, sede sconosciuta e altro. Ogni coorte è stata randomizzata separatamente e aveva un suo piano di analisi statistica. I pazienti dovevano presentare malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e progressione di malattia o intolleranza dopo almeno una precedente linea di terapia, approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, diversa dagli analoghi della somatostatina. L’endpoint primario in ogni coorte era la PFS secondo RECIST 1.1 valutata mediante revisione centrale indipendente retrospettiva. Alla conferma della progressione di malattia, il trattamento che i pazienti stavano ricevendo è stato reso noto e quelli che ricevevano placebo sono stati autorizzati  a passare alla terapia in aperto con cabozantinib. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta radiografica e la sicurezza. Ulteriori informazioni su questo studio sono disponibili su ClinicalTrials.gov.

Informazioni su Ipsen

Ipsen è un’azienda biofarmaceutica, focalizzata sullo sviluppo di soluzioni innovative in oncologia, malattie rare e neuroscienze. Con un fatturato di oltre 3 miliardi di euro nel 2023, Ipsen è presente in circa 100 Paesi. Accanto alla strategia di innovazione esterna, la Ricerca e Sviluppo dell’azienda è basata sull’utilizzo di piattaforme tecnologiche innovative differenziate presenti all’interno dei maggiori centri biotecnologici e di life sciences: Paris-Saclay, Francia; Oxford, U.K.; Cambridge, U.S.; Shangai, Cina. Il Gruppo impiega circa 5.400 dipendenti a livello globale ed è quotata in borsa a Parigi (Euronext: IPN) e negli Stati Uniti attraverso uno Sponsored Level I American Depositary Receipt program (ADR: IPSEY).

Per ulteriori informazioni, www.ipsen.com.

Per ulteriori informazioni:

Chiara LOPRIENO | +39 3488818732 | chiara.loprieno@ipsen.com  

Maria Lucia BURRIESCI | +39 3351056045 | maria.lucia.burriesci@ipsen.com

Riferimenti bibliografici

¹ Chan et al. Phase 3 Trial of Cabozantinib in Previously Treated Advanced Neuroendocrine Tumors. 2024 New England Journal of Medicine. Online ahead of print

² Cabozantinib Versus Placebo for Advanced Neuroendocrine Tumors (NET) after Progression on Prior Therapy (CABINET Trial/Alliance A021602): Updated Results Including Progression Free-Survival (PFS) by Blinded Independent Central Review (BICR) and Subgroup Analyses. As presented at ESMO Congress 2024 during the ‘Proffered Paper: NETs and Endocrine Tumors at 2:45 p.m. CEST Barcelona, Spain.

³ Baudin E, et al. Ann Oncol. 2021 Nov;32(11):1453-1455.

⁴ Pavel M, et al. Ann Oncol. 2020;31(7):844-860.

⁵ Singh et al. Patient-Reported Burden of a Neuroendocrine Tumor (NET) Diagnosis: Results From the First Global Survey of Patients With NETs. J Glob Oncol. 2017 Feb; 3(1): 43–53.

⁶ Durma et al. Epidemiology of Neuroendocrine Neoplasms and Results of Their Treatment with [177Lu]Lu-DOTA-TATE or [177Lu]Lu-DOTA-TATE and [90Y]Y-DOTA-TATE—A Six-Year Experience in High-Reference Polish Neuroendocrine Neoplasm Center. Cancers 2023, 15(22), 5466; https://doi.org/10.3390/cancers15225466

⁷ Neuroendocrine tumor (NET). https://www.cancer.gov/pediatric-adult-rare-tumor/rare-tumors/rare-endocrine-tumor/carcinoid-tumor. Accessed September 2024.

⁸ McClellan, K., Chen. E.Y, Kardosh A., et al. Therapy Resistant Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. Cancers. 2022, 14(19), 4769.

⁹ El-Khoueiry A. et al., Cabozantinib: An evolving therapy for hepatocellular carcinoma. Cancer Treatment Reviews. 2021 Jul;98:102221. DOI: 10.1016/j.ctrv.2021.102221.

¹⁰ European Medicines Agency. Cabometyx® (cabozantinib) EU Summary of Product Characteristics. Available from: : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cabometyx-epar-product-information_en.pdf. Last accessed: September 2024

¹¹ Yakes M. et al., Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther. 2011;10:2298–2308. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0264

¹² Hsu et al., AXL and MET in Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Literature Review. Liver Cancer 2021 DOI: 10.1159/000520501

¹³ Jamal et al. Neuroendocrine tumor of the kidney. Diagnostic challenge and successful therapy. Urology Annals 11(4):p 435-438, Oct–Dec 2019. DOI: 10.4103/UA.UA_169_18

¹⁴ Survival Rates for Gastrointestinal Carcinoid Tumors. ACS website. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/gastrointestinal-carcinoid-tumor/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Accessed September 2024.

¹⁵ Survival Rates for Lung Carcinoid Tumors. ACS website. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/lung-carcinoid-tumor/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Accessed September 2024 Accessed September 2024.

¹⁶ Survival Rates for Pancreatic Neuroendocrine Tumor. American Cancer Society Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/pancreatic-neuroendocrine-tumor/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Accessed June 2024. Accessed September 2024.